Instalada na casa onde José Régio viveu durante 33 anos, a Casa-Museu do escritor é um espaço que data de final do século XVII e revela coleções de faiança, pintura, escultura, mobiliário, metais, têxteis e registos vendidos pelo escritor à Câmara Municipal de Portalegre em 1965.

A história de José Régio em Portalegre começou em 1929, quando começou a lecionar no então Liceu Mouzinho da Silveira, atual Escola Secundária Mouzinho da Silveira. Naquela altura, o escritor hospedou-se numa habitação que funcionava como pensão. Datada de finais do século XVII, terá sido um anexo do convento de S. Brás, do qual ainda existem alguns vestígios, nomeadamente da capela. Também terá servido como quartel-general aquando das guerras peninsulares.

Inicialmente, José Régio alugou apenas um quarto e, à medida que a necessidade de espaço aumentava, com a ampliação da sua coleção, ia alugando outras dependências da casa, até se ter transformado em hóspede único. José Régio viveu nesta
casa durante 34 anos e em 1965 vendeu a sua coleção à Câmara Municipal de Portalegre, com a condição desta adquirir a casa, restaurar a mesma e transformá-la em museu. José Régio morreu em dezembro de 1969 e a 23 de maio de 1971 foi inaugurada a Casa-Museu.

As coleções estão divididas em 17 salas de exposição permanente e uma sala de reservas, em dois pisos. Estão expostas coleções de pintura, escultura, faiança, mobiliário, metais, têxteis e registos, sendo que as reservas integram medalhística, ferros forjados e trabalhos pastoris, nomeadamente marcadores de pão e bolos, colheres, polvorinhos. Além deste espólio, a Casa-Museu tem um variado acervo literário e uma coleção de arte sacra.